ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭНДОГЕННЫХ МОДУЛЯТОРОВ р-АДРЕНО — И М-ХОЛИНОРЕАКТИВНОСТИ

 

Киров 2006

УДК: 612.63 + 618.3 +618.4 +618.5

В монографии приводятся результаты исследования, посвященные изучению новых факторов, играющих важную физиологическую роль в организме человека и животных - среди них эндогенные модуляторы хемореактивности прямого действия, в том числе эндогенные сенсибилизатор и блокатор [3-адренорецепторов, эндогенные блокатор и сенсибилизатор М-холинорецепторов, которые существенно модулируют ответ висцеральных органов на действие адреналина, норадреналина, ацетилхолина и их миметиков.

Издание предназначено для специалистов в области физиологии, акушерства и фармакологии, а также для студентов и аспирантов медицинских и биологических специальностей вузов.

Печатается по решению редакционно-издательского совета Вятского социально-экономического института

Рецензенты:

1.  Зав. кафедрой нормальной физиологии Российского государственного медицинского университета, доктор биологических наук, заслуженный деятель науки РФ, профессор В.М. Смирнов;

2.  Профессор кафедры биологии Марийского государственного университета, доктор медицинских наук, профессор A.JI. Азии.

® Сизова Е.Н., Циркин В.И. (2006)

ОГЛАВЛЕНИЕ

TOC o "1-3" h z Предисловие................................................................................. 2

Глава 1. Обзор литературы

1.1. 
Модуляция эффективности взаимодействия агонистов с рецепторами      5

1.2.  Общее представление о Р-адренергическом механизме     9

1.3.  Общее представление о М-холинергическом механизме......... 29

1.4. 
Эндогенные модуляторы [3-адрено - и М-холинореактивности - развитие представлений, проблемы и перспективы................................................... 40

Глава 2. Объем и методы исследования....................................... 46

Глава 3. Физиологическая характеристика эндогенных модуляторов (3-адренореактивности и М-холинореактивности (результаты собственных исследований)

3.1. Физиологическая характеристика эндогенного сенсибилизатора

|3-адренорецепторов (ЭСБАР)................................................................... 52

3.2. 
Физиологическая характеристика эндогенного блокатора |3 - адренорецепторов (ЭББАР)     100

3.3. 
Физиологическая характеристика эндогенного блокатора М - холинорецепторов (ЭБМХР)   115

3.4.  Эндогенный сенсибилизатор М-холинорецепторов (ЭСМХР) 129

Глава 4. Обсуждение результатов исследования

4.1. 
Эндогенный сенсибилизатор Р-адренорецепторов.................. 133

4.2. 
Эндогенный блокатор Р-адренорецепторов............................ 146

4.3.  Эндогенный блокатор М-холинорецепторов.......................... 154

4.4.  Эндогенный сенсибилизатор М-холинорецепторов................ 160

4.5. 
Возрастные и половые особенности содержания в крови эндогенных модуляторов хемореактивности..................................................................................... 163

4.6.  Динамика содержания в крови эндогенных модуляторов хемореактивности при беременности и в родах............................................................................ 167

Список литературы..................................................................... 174

Список сокращений.................................................................... 208

Предисловие

В современной физиологии вопросы нервной и гуморальной регуляции деятельности висцеральных систем по-прежнему находятся в центре внимания (Ткаченко Б.И., 1994; Покровский В.М., Коротько Г.Ф., 1997; Ашмарин И.П., 1999; Сергеев П.В. и соавт., 1999; Ноздрачев А.Д. и соавт, 2002; Смирнов В.М., 2002; Черешнев В.А. и соавт., 2002; Агаджанян Н.А., 2003). В этом аспекте большое значение придается разработке проблемы модуляции эффективности взаимодействия агонистов со специфическими рецепторами (Сергеев П.В. и соавт., 1999; Красникова Т.Л., Габрусенко С.А., 2000; Hoffman A., Lupica С., 2000; Perez Н. et al., 2000; Ноздрачев А.Д. и соавт., 2001; Davies P. et al., 2001; Pignataro L., Fiszer P., 2001; Smith Т., 2001; Шишкина Г.Т., Дыгало H.H., 2002; Авакян А.Э., Ткачук В.А., 2003). В частности, предполагается, что модуляция передачи сигнала от рецептора к внутриклеточным эффекторам может быть следствием как изменения сродства рецептора к агонисту, так и воздействия на вторичные посредники пострецепторного этапа. В связи с этим интерес вызывают сведения о наличии в организме человека и животных эндогенных модуляторов хемореактивности прямого действия, которые обнаруживаются при исследовании влияния жидких сред организма (сыворотки крови, продуктов секрета эпителиальных клеток) на хемореактивность различных тест-объектов (Wu D. et al., 1985; Doelman С. et al., 1990; Медведева Н.А. и соавт., 1996; Fischer Th. et al., 1999; Khatun S. et al., 2000). В нашей лаборатории, организованной при участии профессора A.M. Слободчикова в 1990 году при Кировском государственном педагогическом институте (ныне - ВятГГУ), была открыта способность сыворотки крови человека при определенных ее разведениях быстро и обратимо изменять эффективность активации [3-АР (Циркин В.И. и соавт., 1994). Это явление объяснялось наличием в крови эндогенного сенсибилизатора Р-АР (ЭСБАР) и эндогенного блокатора Р - АР (ЭББАР). В 1996 г. в аналогичных экспериментах выявлена способность сыворотки крови человека снижать М-холинореактивность продольных полосок рога матки (Циркин В.И. и соавт., 1996), что объяснялось наличием в крови эндогенного блокатора М-ХР (ЭБМХР). В дальнейшем были получены новые доказательства существования [3 - адреносенсибилизирующей, Р-адреноблокирующей и М-холиноблокирую - щей активностей сыворотки крови человека (Циркин В.И. и Дворянский С.А., 1997; Братухина С.В., 1997; Дворянский С.А., 1998; Осокина А.А., 1998; Сизова Е.Н., 1998; Туманова Т.В., 1998; Гусева Е.В., 1999; Морозова М.А., 2000; Сазанова М.Л., 2002; Трухин А.Н., 2003) На основании результатов этих исследований было сформулировано представление о том, что содержание в сыворотке крови ЭСБАР, ЭББАР и ЭБМХР может зависеть от пола, этапа репродуктивного процесса, наличия соматической патологии. При этом высказано предположение, что ЭСБАР, ЭББАР и ЭБМХР играют важную роль в регуляции деятельности органов и систем. Данная монография посвящена детальному изложению результатов исследований, касающихся физиологических свойств указанных эндогенных модуляторов прямого действия. Предполагается, что данные об участии ЭСБАР, ЭББАР и ЭБМХР и других эндогенных модуляторов в патогенезе соматической и акушерской патологии будут изложены в отдельной монографии.

Авторы выражают искреннюю благодарность академику РАН профессору А.Д. Ноздрачеву за постоянный интерес к нашим исследованиям; инженеру-конструктору «Миоцитографа» А.Г. Гусеву; зав. кафедрой анатомии, физиологии и валеологии Вятского государственного гуманитарного университета доценту С.И. Трухиной за возможность выполнения работы в лаборатории мышц и биологически активных веществ этой кафедры; сотрудникам этой лаборатории О.В. Анисимовой, Н.Г. Смирновой и Г.Н. Порубовой за помощь в работе; зав. кафедрой акушерства и гинекологии Кировской государственной медицинской академии (КГМА), профессору С.А. Дворянскому, сотрудникам этой кафедры - доцентам С.В. Хлыбовой, А.А. Осокиной, Е.В. Гусевой, заведующей лаборатории криофизиологии Института физиологии Коми научного центра УрО РАН, доценту Т.В. Тумановой, преподавателям Вятского государственного гуманитарного университета - доцентам Е.Г. Шушкановой, М.А. Морозовой, А.Н. Трухину, M.JI. Сазановой, кандидатам биологических наук А.В. Сазанову и Т.Н. Кононовой, преподавателю Н.Л. Снигиревой, врачам-акушерам Г.П. Березиной И.А. Макаровой и Н.С. Печенкиной, врачу-травматологу Ю.В. Щеголькову - за содействие в выполнении исследований.

Доктор биологических наук, доцент Сизова Е.Н. Доктор медицинских наук, профессор Циркин В.Н.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1          . Модуляция эффективности взаимодействия агонистов срецепторами

В литературе имеются данные о способности многих веществ модулировать эффективность активации различных рецепторов, т.е. усиливать эффекты (позитивная модуляция, потенциация, сенсибилизация) или, наоборот, снижать их (отрицательная потенциация, десенсибилизация, десенситизация).

Это относится к глутаматергическим (Черанов С.Ю. и соавт.., 1999; Jones S., Kauer J., 1999; Циркин В.И., Трухина С.И., 2001; Auger A. et al., 2001; Потапова Я.Ю. и соавт., 2002; Антонов С.М., 2004; Магазаник Л.Г. и соавт., 2004), ГАМК-ергическим (Trombley Р., 1998; Kellogg С. et al., 1998; Черанов С.Ю. и соавт., 1999; Hapfelmeier G. et al., 2000; Hoffman A., Lupica C., 2000; ODell D. et al., 2000; Perez H. et al., 2000; Циркин В.И., Трухина С.И., 2001; Davies P. et al. 2001; Smith T. 2001; Xiong Sh. et al., 2001), глицинергическим (Akaike N. et al., 1998), дофаминергическим (Sanchez - Arroyos R. et al., 1999; Силькис И.Г., 2001; Kim K. et al., 2001), серотонинергическим (Кратенко P.I., 1997, 1998, 1999; Scalzitti J. et al., 1998; Bonnin A. et al., 1999; Melis A. et al., 2000; Циркин В.И., Трухина С.И., 2001; Mirkess S., Bethea C., 2001; Watanabe T. et al., 2002), гистаминергическим (Федин А.Н. и соавт., 1997; Капилевич Л.В. и соавт., 2002), пуринергическим (Черанов С.Ю. и др., 1999; Grbovic L. et al., 2000; Циркин В.И., Трухина С.И., 2001; Kansui Y. et al., 2002), опиоидергическим (Maestri-El К. et al.,2000; Циркин В.И., Трухина С.И., 2001; Xiang В. et al., 2001), окситоцинергическим (Аминева Л.А., 1968), брадикининергическим (Brunsden A., Grundy D., 1999; Yang Ch. et al., 2001), эндотелинергическим взаимодействиям (Wang Т. et al., 2001; White L. et al., 2000), а также к фактороростовым взаимодействиям (Eliceiri В., 2001). Механизмы, лежащие в основе модуляции взаимодействия агониста с его рецептором, многообразны. Часть модуляторов оказывает свой эффект за счет

связывания со специфическими для них сайтами рецептора и тем самым меняет сродство рецептора к агонисту. Это особенно ярко демонстрируют модуляторы глутаматергических НМДА-рецепторов (Черанов С.Ю. и соавт., 1999; Jones S., Kauer J., 1999; Циркин В.И., Трухина С.И., 2001; Auger A. et al., 2001; Потапова Я.Ю. и соавт., 2002; Антонов С.М., 2004; Магазаник Л.Г. и соавт., 2004), а также ГАМКд-рецепторов (Kellogg С. et al., 1998;Черанов С.Ю. и соавт., 1999; O'Dell D. et al., 2000; Циркин В.И., Трухина С.И., 2001; Smith Т. 2001). Не исключено, что одни модуляторы влияют на эффективность взаимодействия рецептора с G-белком или субъединиц G-белка с аденилатциклазой или другим участником каскада, а другие изменяют активность различных протеинкиназ, участвующих в передаче сигнала от рецептора к внутриклеточному эффектору, или активируют киназы соответствующих рецепторов, что, например, установлено для дофаминергических (Kim К. et al., 2001) и опиоидергических рецепторов (Maestri-El К. et al., 2000; Xiang В. et al., 2001). Рассмотрим кратко представления о модуляции на примере глутаматергических и ГАМК-ергических взаимодействий.

Глутаматергические синапсы. Согласно данным литературы (Черанов С.Ю. и соавт., 1999; Циркин В.И., Трухина С.И., 2001; Магазаник Л.Г. и соавт., 2004), глутамат является основным возбуждающим медиатором мозга. Считается, что глутаматергические синапсы играют исключительно важную роль в когнитивных процессах. Глутамат воздействует на метаботропные (MgluRl, MgluR5 и MgluR6) и ионотропные (НМДА, АМПА, каинатные и L-AP4) рецепторы. Наиболее изучен механизм функционирования НМДА-рецепторов, селективным агонистом которых является Ы-метил-Э-аспарагиновая кислота (НМДА) и активация которых повышает проницаемость нейрона для ионов Са2+ и Na+, и АМПА-рецепторов, или ампарецепторов, селективными агонистами которых являются альфа-амино-З-метил-4-изоксазол-пропионовая кислота (АМПА) и квискалиновая кислота. Общепризнанно (Черанов С.Ю. и соавт., 1999; Циркин В.И., Трухина С.И., 2001; Антонов С.М., 2004; Магазаник Л.Г. и соавт., 2004), что НМДА-рецепторы имеют пять сайтов. 1-й Сайт предназначен для связывания глутамата; 2-й сайт - для связывания глицина, который является коагонистом глутамата и необходим для того, чтобы НМДА-рецептор активировался под влиянием

глутамата; 3-й сайт, или аллостерический модуляторный сайт, - для

2+

связывания ионов Mg , наличие которых снижает сродство НМДА - рецепторов к глутамату и уменьшает Са2+-проницаемость, а их удаление с участием АМПА-рецептора активирует рецептор (этот сайт играет ключевую роль в формировании эмоций и механизмов памяти); 4-й сайт, или фенилциклидиновый сайт, для связывания антагонистов типа фенилциклидина (одного из депрессантов), в результате которого блокируется работа НМДА-рецептора; 5-й сайт для связывания полиаминов, в том числе спермина и спермидина, которые повышают эффективность глутамата как агониста рецептора. Таким образом, НМДА - рецепторы представляют собой уникальную структуру, где имеются 4 модулирующих сайта, при связывании с которыми одни факторы оказывают положительную модуляцию (глицин, спермин и спермидин), а другие - отрицательную (ионы Mg , фенилциклидин). Показано, что ряд веществ также может оказывать положительную модуляцию НМДА - рецепторов. Среди них ампакины, т.е. агонисты АМПА-рецепторов, а также ГАМК на ранних этапах онтогенеза (Auger A. et al., 2001). Отрицательную модуляцию НМДА-рецепторов осуществляют серотонин (Jones S., Kauer J., 1999; Потапова Я.Ю. и соавт., 2002), амфетамин и дофамин (Jones S., Kauer J., 1999), моно - и дикатионные производные фенилциклогексила (Магазаник Л.Г. и соавт., 2004), ионы Н+ (ацидоз), ионы Zn и оксиданты (Магазанник Л.Г. и соавт., 2004).

В отношении АМПА-рецепторов известно, что протеинкиназа С, протеинкиназа А и кальмодулинчувствительная протеинкиназа фосфорилируют этот рецептор и тем самым снижают эффективность передачи сигнала с его участием (Магазанника Л.Г. и соавт., 2004).

ГАМК-ергические синапсы и их модуляция. Согласно данным литературы (Черанов С.Ю. и соавт., 1999; Marshall F. et al., 1999; Циркин В.И., Трухина С.И., 2001; Тюренков И.Н., Перфилова В.Н., 2001; Morton R.et al., 2001; Smith Т., 2001; Staley К., Smith R., 2001), ГАМК-ергические интернейроны составляют основную массу нейронов мозга, выполняющих функцию торможения. В настоящее время известно более 36 подтипов ГАМК-рецепторов, но фармакологически различают ГАМКд-рецепторы, или бикукулинчувствительные (они сопряженны с хлорными каналами, гиперполяризующими клетку), и ГАМКв-рецепторы, или баклофенчувстви-тельные рецепторы, агонистом которых является

баклофен. При их активации (с участием G-белка) снижается содержание

2+

цАМФ, уменьшается Са - проницаемость и возрастает К - проницаемость, что в итоге вызывает гиперполяризацию нейрона. Модуляция ГАМЕС - ергической передачи характерна в основном для ГАМКА-рецепторов. Их селективным агонистом является изогувацин и мусцимол (Auger A. et al., 2001), а селективными блокаторами - бикукуллин (O'Dell D. et al., 2000), габазин и флюмазенил (Mehta A., Ticku М., 1999). Считается (Kellogg С. et al., 1998;Черанов С.Ю. и соавт., 1999; O'Dell D. et al., 2000; Циркин В.И., Трухина С.И., 2001; Smith Т. 2001), что в ГАМКд-рецепторе имеется специальный сайт, активация которого повышает сродство рецептора к ГАМК. Этот сайт представляет собой самостоятельный бензодиазепиновый рецептор, встроенный в ГАМКд-рецептор. Он связывает диазепам и другие бензодиазепины, а также барбитураты, этанол и продукты его деградации, в результате чего повышается сродство ГАМКд-рецептора к ГАМК; тем самым указанные вещества повышают тормозное влияние ГАМК, т.е. они являются позитивными модуляторами ГАМКА-рецептора. Опиаты, наоборот, снижают это сродство и поэтому препятствуют процессу торможения (отрицательные модуляторы). Кроме того, позитивными модуляторами ГАМКд-рецепторов являются аллопрегнанолон (Циркин В.И., Трухина С.И., 2001), 2,6 - диизопропилфенол, флюнитразепам (Davies P. et al., 2001), N20 (Hapfelmeier G. et al., 2000), изофлуран в низких концентрациях (Hapfelmeier G. et al., 2000), Al3+ в низких концентрациях (Trombley P., 1998), нейростероид типа Зальфа,5бета-ТНР (Kellogg С. et al., 1998), a отрицательными модуляторами - прегненолон-сульфат, вещество DMCM (Циркин В.И., Трухина С.И., 2001), изофлуран в высоких концентрациях (Hapfelmeier G. et al., 2000), А13+ в высоких концентрациях (Trombley Р., 1998), вещество Р (Xiong Sh. et al., 2001), каннабиноиды (Hoffman A., Lupica C., 2000). ГАМКд-рецепторы могут выполнять и функции ауторецепторов, при активации которых снижается выброс ГАМК. Эти рецепторы позитивно модулируются эстрогенами и прогестероном, что приводит к еще большему торможению выделения ГАМК (Perez Н. et al., 2000).

Таким образом, данные литературы убедительно свидетельствуют о существовании для многих рецепторов явления модуляции. Полагаем, что для них существуют не только экзогенные, но эндогенные модуляторы. 1.2. Общее представление о р-адренергическом механизме.

Влияние катехоламинов на деятельность гладких мышц и миокард

Согласно современным представлениям (Сергеев П.В. и соавт., 1999; Красникова Т.Л., Габрусенко С.А., 2000; Авакян А.Э., Ткачук В.А., 2003; Ткачук В.А., Авакян А.Э. 2003; Баскаков М.Б., Медведев М.А., 2004), катехоламины (КА) как медиаторы и как гормоны оказывают свой физиологический эффект за счет взаимодействия с адренорецепторами (АР), среди которых выделяют oci-AP, а2-АР, Pi-AP, р2-АР, Рз-АР. Эффекты, вызываемые КА, достаточно хорошо изучены (Циркин В.П., Дворянский С.А., 1997; Ноздрачев А.Д. и соавт., 2001; Циркин В.И., Трухина С.И., 2001, Баскаков М.Б., Медведев М.А., 2004). КА оказывают положительные хроно-, ино-, батмо - и дромотропный эффекты на сердце, что реализуется при активации главным образом Pi-AP и, в меньшей степени, при активации (32-АР (Bristow M.R. et al., 1989; Красникова Т.Л., Габрусенко С.А., 2000). Вопрос о роли oci-AP в осуществлении эффектов КА на сердце остается открытым: по мнению одних авторов, они реализуют положительный эффект КА (Hirst G. et al., 1996; Nagashima M. et al. (1997), а по мнению других - отрицательный (Kissling G. et al., 1997; Трухин A.H., 2003).

Гладкие мышцы сосудов реагируют на воздействие КА в зависимости от доминирования вида адренорецепторов: при доминировании oci-AP и АР КА оказывают вазоконстрикторный эффект - сосуды кожи (Ноздрачев А.Д. и соавт., 2001; Makaritsis К. et al., 2000; Vayssettes-Courchay С. et al., 2000), аорта крысы (Kim Н. et al., 2001; Carter R., Kanagy N., 2002; Zhang H. et al., 2002) и сосуды пуповины человека (Прохоров В.Н., 2000; Сазанова М.Л., 2002; Циркин В.И. и соавт., 2004). При доминировании в гладких мышцах сосудов (32-АР КА оказывают вазодилататорный эффект, что характерно для коронарной (Циркин В.И. и соавт., 1996; Сизова Е.Н. и соавт., 2002; Сергеев П.В. и соавт., 1999) или легочной (Капилевич Л.В. и соавт., 2002; Носарев А.В. и соавт., 2004) артерий.

Гладкие мышцы бронхов и трахеи под влиянием КА снижают свою тоническую активность, что связано с активацией преимущественно fb-AP (Федосеев Г.Б., 1995, 1998; Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., 1999; Чучалин А.Г., 2001). Это доказано при воздействии адреналина на изолированные гладкие мышцы трахеи коровы (Циркин В.И., Дворянский С.А., 1997; Сизова Е.Н., 1998; Туманова Т.В., 1998; Сизова Е.Н. и соавт., 2003 - ВМВ, №1; Сизова Е.Н. и соавт., 2003 - УСЕ, №6; Сизова Е.Н и соавт, 2004 - СНТ, №3; Циркин В.И. и соавт., 2002 - РКЖ, №1), при воздействии сальбутамола - на трахею морских свинок (Yousif М., 1999), альбутерола и формотерола - на трахею лошади (Zhang X. et al., 1998), тетрандрина на трахею морской свинки (Zhao-Jian et al., 1999). По данным литературы (Федосеев Г.Б., 1995, 1998; Чучалин А.Г., 2001), на долю Рг-АР в миоцитах бронхов и трахеи приходится 80-96%. Доказано, что Рг-АР имеются на всем протяжении дыхательных путей - от главных бронхов до терминальных участков, а их плотность увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов (Синопальников А.И., Клячкина И.Л., 2002), при этом увеличивается также эффективность релаксирующего действия КА (Окороков А.Н., 2003).

Миометрий небеременных и беременных крыс уменьшает сократительную активность (СА) под влиянием КА, что объясняется активацией главным образом (32-АР (Kaneko Y. et al., 1996; Sugawara M., 1996; Циркин В.И. и соавт., 1997, 2004; Engstrom Т. et al., 1997; Lecrivain J.- L. et al., 1998; Sanborn B. et al, 1998; Wray S. et al, 2001), на долю которых приходится 95% от всех |3-АР (Morrison J. et al. 1987; Sanborn В. et al, 1998; Wray S. et al, 2001).

Изолированный миометрий небеременных и беременных женщин повышает свою С А под влиянием КА за счет активации oci-AP и «2-АР; однако миометрий беременных женщин может и уменьшать свою СА под влиянием КА, и это реализуется при активации fb-AP (Циркин В.И., Дворянский С. А., 1997). Относительно высокая эффективность применения (Зг-адреномиметиков при угрозе прерывания беременности (Циркин В.И., Дворянский С.А., 1997; Абрамченко В.В., 2002, 2003) доказывает участие Р-адренергического механизма в торможении сократительной деятельности матки при беременности.

Строение АР. Общепризнанно (Авдонин П.В., Ткачук В.А., 1994; Сергеев П.В. и соавт., 1999; Авакян А.Э., Ткачук В.А., 2003; Ткачук В.А., Авакян А.Э., 2003), что все виды АР содержат семь трансмембранных доменов, связанных с вне - и внутриклеточными петлями и формирующих каналоподобную структуру. Таким образом, АР являются белками клеточной мембраны, которые при взаимодействии с агонистами активируют внутриклеточные G-белки, а сигнал от G-белков передается к внутриклеточным эффекторам (ионным насосам, ионным каналам, сократительным белкам). Известно (Авдонин П.В., Ткачук В.А., 1994; Сергеев П.В. и соавт., 1999), что oci-AP состоит из 466-560 аминокислотных остатков, осг-АР - из 450-461, Pi-AP - из 477, (Зг-АР - из 413, рз-АР - из 402 (масса ргАР составляет 39-58 кД, а масса р2-АР - 46,5­52 кД); аминокислотные последовательности трансмембранных доменов высококонсервативны. Во всех АР вне клетки расположен N-концевой участок АР, а внутри клетки - С-концевой участок (Авдонин П.В., Ткачук В.А., 1994; Сергеев П.В. и соавт., 1999; Авакян А.Э., Ткачук В.А., 2003; Ткачук В.А., Авакян А.Э., 2003). Внеклеточный N-концевой участок соединен с двумя углеводными остатками и центральными доменами 3-6. Все вместе они формируют связывающее место для молекулы агониста и обращены наружу. Аминогруппа КА связывается с карбоксильной группой остатка аспарагина, расположенного в 3-м трансмембранном домене (это обеспечивает собственно связывание агониста с рецептором), а катехольное кольцо КА взаимодействует с остатками аспарагина в 5-м и 7 - м доменах, что необходимо для активации G-белка (Gether U. et al., 1997; Авакян А.Э., Ткачук В.А., 2003; Ткачук В.А., Авакян А.Э., 2003). Эффекторный локус АР обращен внутрь клетки (Авакян А.Э., Ткачук В.А., 2003; Ткачук В.А., Авакян А.Э., 2003). Он расположен на 3-й цитоплазматической петле, соединяющей 5-й и 6-й домены, и предназначен для сопряжения с G-белком. С-концевой участок |3-АР может подвергаться фосфорилированию (с участием киназы |3-АР), что приводит к инактивации рецептора. Дефосфорилирование С-конца (с участием фосфатазы), наоборот, приводит к восстановлению активности АР (Hausdorff W. et al., 1990; Chuang Tsu Tshen et al., 1992).